Leishmaniose

Leishmaniose ist eine weltweit, insbesondere in den Tropen, im östlichen Afrika, Mittelmeerraum und Afrika, vorkommende parasitäre Infektionskrankheit bei Mensch und Tier, die durch Parasiten der Gattung Leishmania hervorgerufen wird.

In Deutschland gibt es Fälle von Leishmaniose (Tiere und vereinzelt Menschen), die Deutschland nie verlassen haben.

Leishmania infantum wird durch Sandmücken (Gattungen Phlebotomus oder Lutzomyia) übertragen. Die Aktivität der Sandmücken ist in der Regel auf die Dämmerungs- und Nachtstunden beschränkt. Die Infektionsrate bei Hunden korreliert mit der der lokalen Sandmückenpopulation. Sie kann, abhängig von der Region, zwischen 3 % und 40 % liegen. Die höheren Infektionsraten werden in der Regel in südlicheren Regionen gefunden (z. B. Griechenland, Türkei), in Italien aber liegen die Infektionsraten in nördlichen Mittelmeerregionen (z. B. Adria) höher als in südlicheren.

Eine Übertragung kann aber auch ohne Beteiligung von Vektoren erfolgen:

• Transfusion
• Intrauterin
• Diaplazentar
• Venerisch (Deckakt)

• Phlebotomus perniciosus (Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien, Portugal)
• Phlebotomus ariasi (Italien, Frankreich)
• Phlebotomus neglectus (Griechenland)
• Phlebotomus perfiliewi (Griechenland)
• Phlebotomus tobbi (Griechenland)

Sandmücken können infizierte Hunde riechen. Die weiblichen und für die Übertragung zuständigen Sandmücken bevorzugen im Anflug infizierte Hunde. Ob dies auch für andere Spezies (z. B. Mensch, Hund, Ratte, etc.) gilt, ist noch nicht erforscht. Mit dem Blutmahl werden nicht begeißelte und somit unbewegliche, rundliche Amastigoten der Leishmanien (Durchmesser 2 – 5 µm) aufgenommen, die sich im Darm der Sandmücke vermehren und zu begeißelten und beweglichen Promastigoten (Länge 15 – 25 µm) umformen.

Nach fünf bis zehn Tagen haben sich die Leishmanien im Mückendarm soweit vermehrt, dass sie den Darm bis hin zum Kropf anfüllen. Diese Obstruktion bewirkt beim nächsten Stich das Regurgitieren des Kropfinhaltes, wodurch die Übertragung der Parasiten auf einen neuen Wirt erfolgen kann.

In der Haut des neuen Wirtes werden sie von dendritischen Zellen und Makrophagen mittels Phagozytose aufgenommen. Im Phagolysosom der Zellen erfolgt die Umwandlung der Leishmanien in das amastigote Stadium.

Nach ihrer Vermehrung zerstören die Parasiten die Zelle und werden freigesetzt, woraufhin sie neuerlich Makrophagen befallen können. Abhängig von der Abwehrlage des Wirtes verläuft die weitere Entwicklung der Infektion entweder subklinisch oder mit mehr oder weniger ausgeprägten klinischen Veränderungen.

Reagieren Tiere auf die Infektion vor allem mit einer zellvermittelten Immunantwort, gefördert durch Th1-Zellen, entwickeln sie meist keine Veränderungen. Überwiegt hingegen eine Antikörpervermittelte Immunantwort (unterhalten durch Th2-Zellen), werden die trotz Anheftung der Antikörper an die Leishmanien noch infektiösen Erreger wiederum von Makrophagen aufgenommen.

Hauptsächlich finden sich Leihmanien in Lymphknoten, Knochenmark, Milz und Leber. Mit zunehmender Dauer der Infektion und der stärker werdenden Antikörperproduktion entstehen zirkulierende Antigen-Antikörper-Komplexe, die durch Ablagerung in der Niere eine Glomerulonephritis verursachen und letztendlich zum Tod führen können. Ablagerungen von Immunkomplexen können auch zu Vaskulitis, Uveitis und seltener Polyarthritis führen. Neben dieser indirekten Schädigung durch Immunkomplexe kann die Vermehrung der Leishmanien auch direkte Schäden verursachen, wie z. B. Hautveränderungen und, bei Vermehrung im Knochenmark, Myelosuppression.

Die Inkubationszeit beträgt 1 Monat bis zu mehreren (7) Jahren.

Die Präpatenz beträgt wenige Tage.

Die Patenz beträgt Jahre (lebenslang).

Leishmanien können verschiedene Organsysteme des Körpers befallen. Man unterscheidet:

• Klinisch kranke Hunde:  Diese Hunde zeigen typische klinische Symptome und/oder klinisch-pathologische Befunde. Eine Infektion mit L. infantum wird nachgewiesen.
  Diese Hunde haben überwiegend mit einer humoralen Immunantwort durch TH2-Lymphozyten und einer Produktion von nicht nicht-protektiven, extrazelluläre Erreger bekämpfenden Antikörpern reagiert.
  
• Klinisch gesunde, aber infizierte Hunde: Diese Hunde zeigen keine Symptome bei der klinischen Untersuchung und keine klinisch-pathologischen Befunde bei Routine-Laboruntersuchungen (großes Blutbild, biochemisches Profil und Urinuntersuchung). Eine Infektion mit L. infantum kann nachgewiesen werden.
  Diese Hunde haben überwiegend mit einer zellulären Immunantwort durch TH1-Lymphozyten und einer Produktion von protektiven, intrazelluläre Erreger bekämpfenden Antikörpern reagiert.

• Abmagerung
• Appetitlosigkeit
• Appetitsteigerung
• Blasse Schleimhäute
• Durchfall
• Erbrechen
• Fieber
• Generalisierte Lymphadenomegalie
• Gewichtsverlust
• Lethargie
• Polyurie und Polydipsie
• Splenomegalie

• Anteriore Uveitis
• Blepharitis (exfoliativ, ulzerativ oder nodulär)
• Endophthalmitis
• Keratokonjunktivitis, normal oder sicca
• Konjunktivitis (nodulär) 

Im Verlauf der Erkrankung kommt es durch Immunkomplexablagerungen in den Nieren zu irreversiblen Schäden, die in einer chronischen Nierenerkankung münden. 

• Gefäßerkrankungen (systemische Vaskulitis und arterielle Thromboembolie)
• Kaumuskelmyositis
• Läsionen der Schleimhaut, Ulzeröse oder noduläre und mukokutaner Übergänge (im Maul-, Genital- und Nasenbereich)
• Lahmheit (erosive oder nicht erosive Polyarthritis, Osteomyelitis und Polymyositis)
• Nasenbluten
• Neurologische Störungen

Das Blutbild zeigt nur wenige Veränderungen, die Rückschlüsse auf die Infektion erlauben.

• Anämie, leichte bis mittelgradige nicht-regenerative
• Fibrinolyse
• Hämatologie/Hämostase
• Hämostase, Störung der sekundären
• Leukopenie
• Leukozytose
• Lymphopenie
• Neutropenie
• Neutrophilie
• Thrombozytopathie
• Thrombozytopenie 

• Albumin-Globulin-Quotient erniedrigt
• Azotämie, renale
• Hyperglobulinämie (polyklonale Hyperbeta- und/oder Hypergammaglobulinämie)
• Hyperproteinämie
• Hypoalbuminämie (Glomerulonephritis - Proteinurie) 
• Leberenzyme, erhöhte Aktivität

• Teststreifen
• Urinsediment
• Urin-Protein-Creatinin-Quotient (UPC)
• Spezifisches Gewicht

Die Diagnosestellung beruht auf den klinischen Symptomen und/oder klinisch-pathologischen Befunden, sowie auf dem Nachweis einer Infektion mit Leishmania infantum. Dabei kommen hauptsächlich serologische und molekularbiologische Verfahren zum Einsatz. 

• Quantitative Serologie: positiv hoch = bestätigte Leishmaniose
  
  
• Quantitative Serologie: positiv niedrig -> zytologisch/histologische Beurteilung: Leishmania Amastigote: ja = bestätigte Leishmaniose
  
  
• Quantitative Serologie: positiv niedrig -> zytologisch/histologische Beurteilung: Leishmania Amastigote: nein -> PCR: positiv = bestätigte Leishmaniose
  
  
• Quantitative Serologie: positiv niedrig -> zytologisch/histologische Beurteilung: Leishmania Amastigote: nein -> PCR: negativ -> andere Diagnosen in Betracht ziehen
  
• Quantitative Serologie: negativ bei starkem Verdacht auf Leishmaniose -> zytologisch/histologiesche Beurteilung - weiter s.o.
  
  
• Quantitative Serologie: negativ ohne starken Verdacht auf Leishmaniose -> andere Diagnosen in Betracht ziehen

• Histologie
• Immunhistochemie
• Kultur
• Zytologie

Probennahme auch durch Abklatschpräparate.

konventionelle, Nested- (geschachtelte) und Real-Time-PCR (Polymerase- Kettenreaktion)

• qualitativ (Schnelltests)
• quantitativ (IFAT und ELISA)

Für den indirekten Nachweis der Infektion wird die Bestimmung von Antikörpern mittels Immunfluoreszenz-Test (IFAT) oder ELISA verwendet. Die Ergebnisse dieser Antikörperbestimmungen sind sehr vorsichtig zu interpretieren. Falschnegative Ergebnisse können bei frisch infizierten Tieren, welche noch keine Antikörper entwickelt haben, auftreten. Zudem ist zu berücksichtigen, dass auch Hunde, die mit Hilfe der zellulären Immunantwort die Infektion kontrollieren, klinisch unauffällig bleiben und oftmals keine nachweisbaren Antikörper zeigen. Auch kann bei bis zu 30 % der klinisch erkrankten Hunde der Antikörpernachweis falsch negativ ausfallen.

Proben erster Wahl: Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Haut und Konjunktivalabstriche.

Proben zweiter Wahl: Blut, Buffy Coat und Urin.

Methode mit höchster Sensitivität: Real-Time-PCR.

Serologie: Negativ bis schwach positive Antikörper-Titer. Die Infektion sollte mit weiteren diagnostischen Methoden wie Zytologie, Histologie/Immunhistochemie und PCR abgesichert werden.  

Klinik: leichte klinische Symptome, bspw. solitäre Lymphadenomegalie, papulöse Dermatitis

Labor: Normalerweise ohne klinisch-pathologischen Befund. Normales Nierenprofil: Kreatinin < 1,4 mg/dl; keine Proteinurie: UPC < 0,2

Prognose: gut 

Serologie: Niedrige bis hohe Antikörper-Titer. Die Infektion sollte mit weiteren diagnostischen Methoden wie Zytologie, Histologie/Immunhistochemie und PCR abgesichert werden.  

Klinik: Hunde, bei denen neben den in Stadium I aufgeführten Krankheitssymptomen weitere klinische Symptome auftreten können, bspw.: diffuse oder symmetrische Hautläsionen wie exfoliative Dermatitis/ Onychogryphosis, Geschwüre (Nasenspiegel, Ballen, Knochenvorsprünge, mukokutane Übergänge), generalisierte Lymphadenomegalie, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust

Labor: Klinisch-pathologische Befunde bspw. geringgradige nicht-regenerative Anämie, Hypergammaglobulinämie, Hypoalbuminämie, Hyperviskositätssyndrom.

Stadium 2 a) Normales Nierenprofil: Kreatinin < 1,4 mg/dl; keine Proteinurie: UPC < 0,5

Stadium 2 b) Kreatinin <1,4 mg/dl; UPC= 0,5-1

Prognose: gut bis vorsichtig

Serologie: Mittlere bis hohe Antikörper-Titer. Hohe Antikörper-Titer sind beweiskräftig für die Diagnose einer kaninen Leishmaniose; sie sind definiert als 3-4-fache Erhöhung über einen etablierten Laborgrenzwert.

Klinik: Hunde, bei denen neben den in Stadium I und II aufgeführten Krankheitssymptomen weitere klinische Symptome auftreten können, die auf Läsionen durch Immunkomplexablagerungen zurückzuführen sind (bspw. Uveitis und Glomerulonephritis)

Labor: Die in Stadium 1 und 2 aufgeführten klinisch-pathologischen Befunde, chronische Nierenerkrankung (CNE)

Stadium 3a) IRIS-Stadium I mit UPC = 1-5

Stadium 3b) (Kreatinin 1,4-2 mg/dl)

Prognose: Vorsichtig bis schlecht

Serologie: Mittlere bis hohe positive Antikörper-Titer. Hohe Antikörper-Titer sind beweiskräftig für die Diagnose einer kaninen Leishmaniose; sie sind definiert als 3-4-fache Erhöhung über einen etablierten Laborgrenzwert.

Klinik: Hunde mit den in Stadium III aufgeführten klinischen Symptomen. Lungenembolie oder nephrotisches Syndrom und terminale Nierenerkrankung.

Labor: Die in Stadium II aufgeführten klinisch-pathologischen Befunde. CNE IRIS-Stadium III (Kreatinin 2,1-5 mg/dl) und Stadium IV (Kreatinin > 5 mg/dl) oder nephrotisches Syndrom.  ausgeprägte Proteinurie UPC > 5

Prognose: schlecht

• Klinische Allgemeinuntersuchung
• Blutuntersuchungen: Großes Blutbild, biochemisches Profil, Serumelektrophorese
• Urinuntersuchungen: vollständige Urinuntersuchung incl. UPC (Urin-Protein-Kreatinin-Quotient)

Nach dem ersten Monat der Behandlung und anschließend alle 3-4 Monate im ersten Jahr. Im weiteren Verlauf alle 6-12 Monate bei Hunden, die sich nach Behandlung klinisch vollständig erholt haben.

• Quantitative Serologie: 
  Positiv: Reduzierte Antikörper-Titer die mit klinischen Verbesserung. Tritt meistens  innerhalb von 6-12-monatiger Therapie ein.
  Negativ: Ein Anstieg der Antikörper-Titer ist als Marker für einen Krankheitsrückfall zu betrachten, insbesondere bei Hunden, bei denen die Behandlung abgesetzt wurde.
• Real-time PCR (optional)

Ab 6 Monate nach der ersten Behandlung, danach alle 6-12 Monate.

Anwendung topischer Repellents zum Schutz vor Insekten, um das Risiko der Übertragung von L. infantum auf ein Minimum zu reduzieren.

• Testwiederholung zur Bestätigung der Seropositivität.
• Klinische Untersuchung
• RoutineLaboruntersuchungen
• Serologischer Tests

Alle 3 - 6 Monate.

Diese Hunde sollten nicht behandelt werden.

Diese Hunde sollten nicht geimpft werden.

Anwendung topischer Repellents zum Schutz vor Insekten, um das Risiko der Übertragung von L. infantum auf ein Minimum zu reduzieren.

• Beurteilung der Serokonversion.
• Klinische Untersuchung zur Erkennung einer möglichen Krankheitsentwicklung. 

Alle 3 - 6 Monate.

Diese Hunde können geimpft werden. Erneute Untersuchung vor der jährlichen Auffrischungs-impfung mittels quantitativer Serologie.

Anwendung topischer Repellents zum Schutz vor Insekten, um das Risiko der Übertragung von L. infantum auf ein Minimum zu reduzieren.

Jeder Besitzer sollte sich die Frage stellen, ob er seinen Hund dem Risiko einer Infektion aussetzen will. Bei kurzen Urlaubsreisen ist der Hund besser bei vertrauten Personen oder einer guten Hundepension untergebracht. 

Ein langwirkendes topisches Insektizid sollte bei Hunden, die in endemischen Gebieten leben oder dorthin reisen, während des gesamten Zeitraums, in dem das Risiko einer potenziellen Exposition besteht bzw. in dem die Sandmücken aktiv sind, angewendet werden. Repellents verringern das Infektionsrisiko, verhindern jedoch nicht das Auftreten klinischer Symptome, wenn der Hund erst einmal infiziert wurde.

Spot-on-Präparate

• Die Behandlung mit Permethrin-haltigen Spot-on-Präparaten bietet eine repellierende Wirkung gegenüber Stichen von Sandmücken (d.h. einer Blutmahlzeit durch die Sandmücken entgegenwirkend) über einen Zeitraum von 3-4 Wochen. Reist der Hund in endemische Gebiete, so sollte das Produkt mindestens 2 Tage vor der Abreise aufgetragen werden.

Test auf eine Infektion mit L. infantum 6 Monate nach der Reise (mittels quantitativer Serologie).

Ein langwirkendes topisches Insektizid sollte bei Hunden, die in endemischen Gebieten leben, während des gesamten Zeitraums, in dem das Risiko einer potenziellen Exposition besteht bzw. in dem die Sandmücken aktiv sind, angewendet werden. Repellents verringern das Infektionsrisiko, verhindern jedoch nicht das Auftreten klinischer Symptome, wenn der Hund erst einmal infiziert wurde.

Spot-on-Präparate

• Die Behandlung mit Permethrin-haltigen Spot-on-Präparaten bietet eine repellierende Wirkung gegenüber Stichen von Sandmücken (d.h. einer Blutmahlzeit durch die Sandmücken entgegenwirkend) über einen Zeitraum von 3-4 Wochen. Reist der Hund in endemische Gebiete, so sollte das Produkt mindestens 2 Tage vor der Abreise aufgetragen werden.

Zusätzlich ist eine Impfung in Erwägung zu ziehen. Auf diese Weise lässt sich ein optimaler Schutz vor einer Infektion einerseits und dem Ausbruch der klinischen Erkrankung andererseits erreichen. Eine Impfung reduziert das Risiko für einen Ausbruch der Erkrankung und die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung klinischer Symptome – eine Infektion wird dadurch allerdings nicht verhindert.

Beide in Deutschland erhältlichen Impfstoffe dürfen nur gesunden seronegativen Hunden ab einem Alter von sechs Monaten verabreicht werden. Sie verhindern nicht die Infektion an sich, jedoch das Fortschreiten der Erkrankung; ebenso verringert sich die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung klinischer Symptome. 

Dosierung: 10 mg/kg per os, zweimal täglich für mindestens 6-12 Monate

Nebenwirkungen: Urolithiasis, Xanthinsteine. Cave Futterumstellung zwingend nötig!

Derzeit sind in Deutschland keine Tierarzneimittel verfügbar, in denen Allopurinol als wirksamer Bestandteil enthalten ist. Daher müssen Humanmedizinische Arzneimittel umgewidmet werden.

-> Mehr Infos zu Allopurinol 

Dosierung: 0,5 mg/kg per os, einmal täglich für 1 Monat.

Nebenwirkungen: Galaktorrhoe

Derzeit sind in Deutschland keine Tierarzneimittel verfügbar, in denen Domperidon als wirksamer Bestandteil enthalten ist. Im Therapienotstand können angewendet werden: Leisguard 5 ml (R)

Dosierung: 100 mg/kg subcutan 1 x  oder aufgeteilt in zwei Dosen für 4-6 Wochen (ggf. empfiehlt sich zu Beginn für 2-3 Tage eine reduzierte Dosierung, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen).

Nebenwirkungen: Mögliche Nephrotoxizität und Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle. Die Zahl der Studien hinsichtlich optimaler Behandlungsschemata ist noch begrenzt. Die empfohlenen Dosierungen sind off-label, jedoch in Übereinstimmung mit Ergebnissen pharmakokinetischer und klinischer Studien bei Hunden. Eine Verlängerung der Behandlung um 2-3 Wochen kann in Erwägung gezogen werden, wenn sich der Zustand des Patienten nur unzureichend verbessert.

Dosierung: 2 mg/kg per os 1 x täglich für 28 Tage.

Nebenwirkungen: Durchfall, Erbrechen

Derzeit sind in Deutschland keine Tierarzneimittel verfügbar, in denen Miltefosin als wirksamer Bestandteil enthalten ist. Im Therapienotstand können angewendet werden: Milteforan 20 mg (R)

Eine Übertragung vom Hund auf den Menschen ist in Deutschland nicht dokumentiert.

Quellenangaben

www.leishvet.org

www.esccap.de

Oktober 2020