Hyperadrenocortizismus (HAC)

Die Erkrankung Hyperadrenokortizismus (HAC) ist durch einen erhöhten Glukokorticoidspiegel, vor allem Cortisol (Hypercortisolismus/Hyperkortisolismus), gekennzeichnet. Es ist eine der häufigsten Endokrinopathien (Hormonerkrankungen) des Hundes.

 

Die häufigste Variante des HAC nennt man Morbus Cushing oder auch nur Cushing.

 

Die hohen Glukokortikoidwerte im Plasma führen zu einer Reihe von typischen körperlichen und biochemischen Veränderungen, die bereits in einer frühen Phase der Erkrankung die Lebensqualität des Hundes und auch seines Besitzers stark beeinträchtigen können.

 

Nicht alle Patienten werden sicher erkannt. So kommen auf 100 behandelte Hunde ungefähr 57 Hunde, bei denen HAC wahrscheinlich, aber nicht diagnostiziert ist.

 

Unbehandelter HAC kann durch Komplikationen und Folgeerkrankungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Pankreatitis, Urolithiasis und Lungenembolie zum Tode führen. 

Wie entsteht der HAC

  • Endogen: übermäßige Produktion von Glukokortikoiden in der Nebenniere
    • Hypophysärer HAC / Morbus Cushing
    • Adrenaler HAC 
  • Exogen: langfristige Gabe von Glukokortikoiden, genannt iatrogener Cushing

Hypophysärer HAC / Morbus Cushing

Dies ist die häufigste Variante des endogenen HAC. Sie macht ca. 80-85% der Fälle aus. Ursache ist eine tumoröse Veränderung im Bereich der Hypophyse, die zu einer übermäßigen Sekretion von ACTH und im Verlauf zu einer beidseitigen Hyperplasie (Vergrößerung durch abnorme Vermehrung der Zellen) der Nebennierenrinde mit erhöhter Glukokortikoidsektretion führt.

Adrenaler HAC

Diese Variante des endogenen HAC macht die übrigen 15-20% der Fälle aus. Hier ist eine autonomes Glukokortikoid-produzierends Adenom (meist gutartige vom Drüsengewebe ausgehende Geschwulst) oder Karzinom (bösartige Geschwulst) der Nebennierenrinde die Ursache. Die übermäßige Sekretion von Cortisol führt zu einer verminderten ACTH-Sekretion durch die Hypophyse und in der Folge zu einer Atrophie (Gewebeschwund) des nicht tumorös entarteten Nebennierenrindengewebes.

Diagnose

Am Anfang steht die allgemeine Untersuchung des Hundes, der meist mit einigen der folgenden Symptomen bei Krankheitsbeginn vorgestellt wird. Bestätigt die allgemeine Untersuchung den Verdacht auf HAC, werden Blut- und Urinuntersuchung eingeleitet. Stützen auch diese Ergebnisse die Verdachtsdiagnose, werden endokrinologische Bestätigungstests sinnvoll, um die Diagnose abzusichern und zwischen einem hypophysär- und adrenal-bedingten HAC zu differenzieren.

Typische Symptome bei Krankheitsbeginn in Abhängigkeit der Häufigkeit

Häufig

  • Polydipsie (krankhaft gesteigerter Durst)
  • Polyurie (krankhafte Vermehrung der Harnmenge)
  • Polyphagie (krankhaft gesteigerter Appetit)
  • Hecheln
  • Hängebauch
  • Alopezie (krankhafter Haarausfall)
  • Hepatomegalie (Lebervergrößerung)
  • Muskelschwäche
  • Schlechte Kondition
  • Bluthochdruck

weniger häufig

  • Lethargie (Trägheit)
  • Hyperpigmentierung (vermehrte Pigmenteinlagerungen)
  • Komedone (Mitesser, Pickel)
  • Dünne Haut
  • Haare wachsen verzögert nach
  • Harninkontinenz (Blasenschwäche)
  • Insulin-resistenter Diabetes mellitus

eher selten

  • Thromboembolie (Gefäßverschluss durch Thrombus)
  • Bänderriss
  • Paralyse (Lähmung) des N. facialis
  • Pseudomyotonie (Pseudomuskelerkrankung)
  • Hodenatrophie (krankhafte Hodenverkleinerung)
  • persistierender Anöstrus (Auslbleiben der Läufigkeit)

Häufig betroffene Rassen sind Dackel, Pudel, Deutscher Schäferhund, Boxer, Retriever und Terrier.

Die Indikation (Heilanzeige) für eine weiterführende Diagnostik auf HAC ergibt sich bei Vorliegen von bereits einem oder mehreren klinischen Symptomen. Jede Kombination der Symptome kann als Hinweis gewertet werden!

Diagnose: Blutuntersuchung, Urinuntersuchung und typische Befunde bei HAC

Blutbild

  • Neutrophile Leukozytose
  • Lymphopenie
  • Eosinopenie
  • Thrombozytose
  • Erythrozytose, mäßig

Klinische Chemie

  • Alkalische Phosphatase erhöht (oft > 1.000 IU/l)
  • Alaninaminotransferase (ALT) erhöht
  • Hypercholesterinämie
  • Hypertriglyzeridämie
  • Hyperglykämie

Harnanalyse

  • Spezifisches Gewicht  < 1.018 -1.020
  • UPC > 0,5
  • Proteinurie
  • Harnwegsinfektion

Je mehr zutreffende Symptome und Laborbefunde vorliegen, desto eher ist die Durchführung endokinologischer Tests auf HAC. Gibt es keinen der aufgeführten klinischen oder labordiagnostischen Veränderungen, ist nicht von einem HAC auszugehen.

Diagnose: Endokrinologische Testverfahren

Es stehen drei endokrinologische Testverfahren zur Verfügung. Alle haben ihre eigenen Vor- und Nachteile. Bevor näher auf die einzelnen Testverfahren eingegangen wird, muss einem bewusst sein, dass kein einziger dieser Tests eine 100%ige Genauigkeit aufweist.

 

Die Aussagekraft jedes einzelnen Test wird dadurch erhöht, dass man die Patienten mit der passenden klinischen Symptomatik auswählt.

 

Jeder einzelne Test kann negativ ausfallen! Bleibt der klinische Verdacht bestehen, sollte ein weiterer Test durchgeführt werden. Ist mehr als ein Test negativ, dann besteht eine größere Wahrscheinlichkeit, dass der Hund nicht an HAC erkrankt ist.

 

Auch ist es möglich, dass der Hund nur an einer milden Form des HAC erkrankt ist und die Testergebnisse noch nicht positiv ausfallen. Solche Hunde sollten bei bestehen bleibender klinischer Diagnostik nach 3-6 Monaten nachgetestet werden.

 

Die Diagnosesicherung des HAC erfolgt aufgrund des Nachweises von:

  • der erhöhten Cortisolproduktion
  • der reduzierten Empfindlichkeit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPAA) auf negativen Glukokortikoid-Feedback

Cortisol-Kreatinin-Quotient (UCCR) im Urin

Geeignet für

Bewertung

Hinweis

Guter erster Test, wenn M. Cushing ausgeschlossen werden soll

Höchste Sensitivität aller drei Testverfahren. Negatives Ergebnis ist sehr aussagekräftig. Spezifität 75-100%.

Häufig falsch positiv. Spezifität 20-77%

höchstes Vertrauen in negatives Ergebnis; falsch positive Ergebnisse sind häufig

Einfache, stressarme Durchführung. Der Besitzer sammelt 3 Harnproben. Um falsch positive Ergebnisse zu vermeiden, sollten die Harnproben frühestens nach zwei Tagen nach dem Tierarztbesuch (ggf. Stress) gesammelt werden.


Low-Dose-Dexamethason-Suppressionstest (LDDST)

Geeignet für

 

Sensitivität

Spezifität

 

Bewertung

 

 

 

Hinweise

Bester Erst-Test, wenn der Cushing-Verdacht hoch ist und Test der Wahl, wenn kein Verdacht auf einen iatrogenen Cushing besteht.

Hohe Sensitivität 85-100% 

Mäßige Spezifität. 44-73%. Falsch positive Ergebnisse sind möglich und sollten nochmals abgesichert werden.

Hohes Vertrauen in negatives Ergebnis; falsch positive Ergebnisse kommen vor.

Bei gesunden Hunden wird die endogene Cortisolproduktion unterdrückt. Liegt der 8 Stunden-Wert über dem laborspezifischen Referenzbereich, ist Cushing wahrscheinlich.

Der Test benötigt viel Zeit - 8 Stunden. Dabei wird Cortisol aus einer Blutprobe vor, 4 und 8 Stunden nach Applikation von Dexamethason bestimmt. Zwischen den Blutabnahmen sollte Stress und Futteraufnahmen vermieden werden. Nach der Fütterung wird Fett aus der Nahrung im Blut transportiert. Das kann zu einer lipämischen (fettreichen) Blutprobe führen und die Cortisolmessung beeinträchtigen.

Die zusätzliche Messung des 4 Stunden-Wertes kann helfen, zwischen hypophysärer und adrenaler Cushingursache zu unterscheiden.


ACTH-Stimulationstest (ACTHST)

Geeignet für

 

 

 

Sensitivität

 

Spezifität

 

Bewertung

 

Hinweis

Guter Test zur Bestätigung eines positiven UCCR oder LDDST. Als diagnostischer Test dem LDDST aufgrund der geringeren Sensitivität unterlegen, da er cushingoide Hunde übersehen kann. Gut bei: gestressten Hunden, Hunden mit Begleiterkrankungen und mit Steroid vorbehandelten Hunden.

Mäßige Sensitivität. 57-83%. Bei alleiniger Durchführung des ACTHST können Cushing-Hunde übersehen werden.

Höchste Spezifität aller drei Testverfahren. 59-93%. Positive Ergebnisse sind sehr verlässlich.

Höchstes Vertrauen in positives Ergebnis; falsch-negative Ergebnisse sind relativ häufig. 

Der ACTH-Stimulationstest erfasst die Reservekapazität der Nebennieren um Cortisol auf einen ACTH-Reiz zu bilden. Als kurzer Test - 1 Stunde und einfache Handhabung lässt er sich gut für Praxis und Patienten in den (Praxis-)Alltag einplanen. Cortisol wird aus einer Blutprobe vor und 1 Stunde nach ACTH-Gabe bestimmt. Liegt der post-ACTH-Cortisol-Wert über dem laborspezifischen Referenzbereich, ist Cushing sehr wahrscheinlich. Bei einem iatrogenen Cushing entsteht kein nennenswerter Anstieg im Vergleich zum Basiscortisol. 

Methode der Wahl bei Vorbehandlung mit einem Steroid.

Die Sensitivität für hypophysäre Tumore ist gut, für adrenale Tumore niedrig, die häufig ACTH-unabhängig Glukokortikoide bilden. Eine Differenzierung zwischen diesen Tumoren nicht möglich.

Ein positives Ergebnis kann als Ausgangswert für das spätere Therapiemonitoring verwendet werden. 

Zwischen den Blutabnahmen sollte Stress und Futteraufnahmen vermieden werden. Nach der Fütterung wird Fett aus der Nahrung im Blut transportiert. Das kann zu einer lipämischen (fettreichen) Blutprobe führen und die Cortisolmessung beeinträchtigen.


Differenzierung der Typen

Für eine zuverlässige Prognose und eine gute Abstimmung der Therapieoptionen ist es wichtig, zwischen einem hypophysäre- und einem adrenal-bedingten HAC zu unterscheiden.

Testverfahren zur Differenzierung

  • Messung des endogenen ACTH: 
    Dafür wird beim LDDST oder beim ACTH-Stimulationstest bei der ersten Blutabnahme zusätzlich ein gekühltes EDTA-Röhrchen gefüllt, sofort abzentrifugiert und bei -20° C gelagert und tiefgefroren verschickt. 
    Das endogene ACTH ist bei einem Nebennierentumor meist erniedrigt und bei einem hypophysären Tumor im oder über dem Referenzbereich. 
  • Low- und High-Dose Dexamethason-Suppressionstest
  • Magnetresonanztomographie (MRT)
  • Computertomographie (CT)

Zusammenfassung

Eine zuverlässige Diagnose des HAC erfolgt durch Symptome, welche auf HAC hinweisen und damit übereinstimmende Ergebnisse von Blut- und Urinuntersuchungen und spezifischer endokrinologischer Testverfahren.

Therapiemöglichkeiten

Für die Behandlung stehen folgende Optionen zur Verfügung:

  • Chirugie: 
    • Adrenalektomie
    • Transphenoidale Hypophysektomie
  • Strahlentherapie der Hypophyse
  • Medikamentöse Behandlung

Da die chirurgische Behandlung und die Strahlentherapie relativ aufwändig und teuer sind, ist die medikamentöse Behandlung oft die Behandlungsmethode der Wahl. Das Therapieziel ist:

  • weitgehende Beschwerdefreiheit
  • bessere Lebensqualität
  • längere Lebensdauer

Medikamentöse Behandlung mit Vetoryl (Trilostan)

Vetoryl ist ein veterinärmedizinisches Medikament, das als Wirkstoff Trilostan enthält. Dieser Wirkstoff ist für Hunde zur Behandlung hypophysär und adrenal bedingtem Hyperadrenocortizismus zugelassen.

Die meisten Hunde sprechen rasch auf die Behandlung an und die Beschwerden bessern sich innerhalb von 10 Tagen deutlich:

  • Fress- und Trinkmenge sind reduziert
  • Hecheln weniger
  • Unruhe weniger

Innerhalb von 4 Wochen sollte sich die Trinkmenge normalisiert haben. Bis der Bauchumfang abnimmt, die Muskulatur zunimmt und das Haarwachstum wieder sichtbar wird, kann es aber 3 - 6 Monate dauern. 

 

Um diese Ziele zu erreichen, muss für jede Hund sein Therapieplan ermittelt werden und die Behandlung wird kontrolliert (Monitoring), um die richtige Dosis zu finden und besonders am Anfang der Therapie das Risiko einer Überdosierung zu minimieren. 

 

Wichtig: Falls es dem Hund unter der Therapie mit Vetoryl schlechter geht, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden und Kontakt mit der*m Tierärztin*arzt aufgenommen werden.

Wirkstoff, Wirkungsweise und Pharmakologische Eigenschaften

Trilostan ist ein Antikortikosteroid. Er hemmt selektiv und reversibel das Enzymsystem der 3-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und verringert dosisabhängig die Synthese von Cortisol, Corticosteron und Aldosteron in der Nebennierenrinde.

 

30 Minuten - 2,5 Stunden nach Eingabe werden die maximalen Plasmaspiegel und nach 6 - 12 Stunden die tiefsten Plasmaspiegel erreicht. Die Ausscheidung erfolgt über den Urin und von einigen Metaboliten über die Galle. 

 

Trilostan ist fettlöslich. Es sollte möglichst am Morgen und mit dem Futter zusammen verabreicht werden. Bei einigen Hunden ist eine Gabe alle 12 Stunden nötig. 

 

Bei Hunden mit einer primären Lebererkrankung oder bei Niereninsuffizienz sollte Vetoryl nicht zum Einsatz kommen.

Vor Therapiebeginn

Die Diagnose Hyperadrenocortizismus sollte eindeutig und zweifelsfrei diagnostiziert sein. Differentialdiagnostisch mögliche Erkrankungen, die ähnliche Beschwerden verursachen, sollten ausgeschlossen sein.

Ein erster ACTH-Stimulationstest solle durchgeführt sein.

Therapiebeginn

Begonnen wird mit einer Standartinitialdosis von 2 mg/kg Körpergerwicht, am Morgen und mit dem Futter zusammen.

 

Werden die Symptome damit nicht ausreichend besser, kann die Dosis um bis zu 50% erhöht werden. Man teilt dann auf 2 Tagesdosen, morgens und abends, auf.

Komplikationen

Im Verlauf der Behandlung können weitere Erkrankungen dazukommen, und es kann sein, dass bestehende andere Erkrankungen erst durch die Therapie des Hyperadrenocortizismus symptomatisch werden. Hierzu gehört besonders die Arthritis und allergische Erkrankungen.

 

Unter der Therapie besteht ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung).

Therapiekontrolle

Jeder Hund ist anders. Anders krank und anders unter der Therapie. Die Dosiseinstellung erfolgt individuell in Abhängigkeit der Klinik und Laborbefunde.

 

Kontrolluntersuchungen nach Diagnosestellung und vor Einleitung der Therapie, sowie nach Dosisanpassung, dann nach 10 Tagen, nach 4 Wochen und alle 3 Monate.

Besitzerbeobachtungen

Die standartisierte Beobachtung und Bewertung hilft Ihrem Tierarzt bei der Befundung und Entscheidung, welche Laboruntersuchungen einzuleiten sind.

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  • Klinische Bild und Untersuchung
    • Geht es dem Hund gut/nicht gut (Erbrechen, Durchfall, Lethargie, verminderter Appetit)
    • Zeigt der Hund noch Cushing-Symptome (Trinkverhalten, Harnabsatz, Appetit, Verhalten und Aussehen)
    • Hat sich der Hund der Erwartung gemäß verbessert?
    • Überprüfung der Aussagen des Besitzers mit der Klinik
  • Laborbefunde
    • Blutbild, groß
    • Leberwerte
    • Nierenwerte
    • Elektrolyte
    • Überprüfung der jeweils aktuellen adrenalen Funktion
    • Dem Hund geht es schlecht -> ACTH-Stimulationstest
    • Prä-Pill-Cortisolbestimmung und 2 x Prä-Pill-Cortisolbestimmung
    • Prä-Pill- und Post-Pill-Cortisolbestimmung
    • Ausschluss eines subklinischen Hypocortisolismus und eines sich entwickelnden iatrogenen Hypocortisolismus
      • Basis-Cortisol

ACTH-Stimulationstest

Der ACTH-Stimulationstest stellte lande das empfohlene Vorgehen zur Therapiekontrolle dar. Nachteilig waren der hohe Zeitaufwand, die Kosten und die Limitation durch den Umstand, dass synthetisches ACTH nicht zur Verfügung stand. Dies hat sich geändert. Seit einiger Zeit ist das synthetische ACTH als Tetracosactid unter dem Handelsnamen Cosacthen verfügbar. 

 

Empfohlen wird der ACTH-Stimulationstest

  • vor Beginn der Therapie
  • als erster Test 10 - 14 Tage nach Therapiebeginn
  • Therapiekontrolle von Hunden, die sehr aufgeregt sind
  • Therapiekontrolle von Hunden, die zusätzlich an anderen Erkrankungen leiden
  • Verdacht auf Überdosierung von Vetoryl

Eine hohe Dosis ACTH aktiviert maximal die adrenale Restreserve unter der Syntheseblockade durch das Trilostan. Diese ist als poststimulatorischer Cortisolwert messbar.

 

Testdurchführung:

  • 1. Probe, Basalprobe, Basiscortisolwert
  • Injektion von 5 µg/kg ~ 0,02 ml/kg Körpergewicht i.v., i.m.

     

  • 2. Probe 60 - 90 Minuten später, Cortisolwert nach Stimulation

Auswertung:

 

Angestrebt wird eine basale Cortisolkonzentration von > 18 ng/ml und eine Konzentration nach Stimulation von 73 ng/ml. 

Ein Verdacht auf Überdosierung von Vetoryl besteht bei einem basalen Cortisolwert von < 18 ng/ml.

Prä- und Post-Pill-Cortisolbestimmung

Gute Alternative Testmethode zum ACTH-Test, aber nicht geeignet für klinisch kranke und aufgeregte Hunde.

 

Testdurchführung:

  • Der Hund bekommt kein Vetoryl
  • Zum üblichen Zeitpunkt der Vetorylgabe (+/- 1 Stunde) erste Blutprobe, vor allen anderen Maßnahmen
  • Im Anschluss erhält der Hund sein Vetoryl mit der gewohnten Mahlzeit
  • 2. Blutprobe 3 Stunden später

Auswertung:

 

Es werden basale Cortisolwerte zwischen 14 und 50 ng/ml angestrebt und für den Wert der zweiten Probe Cortisolwerte zwischen 14 und 23 ng/ml.

Basis-Cortisol

Die Bestimmung des basalen Cortisols kann zusammen mit weiteren Vital- und Laborwerten geeignet sein, bei einem ansonsten gesunden Hund, die Vetoryl-Dosis zu beurteilen.

 

Testdurchführung:

  • 2-5 Stunden nach Gabe von Vetoryl wird der Cortisolwert im Blut bestimmt.

Auswertung:

 

Ein basales Cortisol von < 18 ng/ml kann ein Hinweis auf eine Überdosierung mit Vetoryl sein. Die Durchführung eines ACTH-Stimulationstests wird empfohlen. 

Ein basales Cortisol von > 18 ng/ml ist positiv zu beurteilen, wenn klinisch eine Symptomverbesserung beobachtet wird. 

Werden 28 Tage nach Therapiebeginn keine Verbesserungen beobachtet und ist das basale Cortisol hochm muß nach anderen Ursachen geforscht werden. Danach wird die Vetoryldosis vorsichtig erhöht.

2 x Prä-Pill-Cortisolbestimmung

Bei dieser Untersuchung bekommt der Hund kein Vetoryl. Bestimmung des basalen Cortisolwertes zum Zeitpunkt der Kapselgabe und zweite Messung 1 Stunde später.

Vergleichende Untersuchungen bestätigen eine gute Übereingstimmung der Werte mit denen des ACTH-Stimulationstests. 

Dieser Test ist ungeeignet für aufgeregte, aggressive und/oder kranke Hunde.

 

Testdurchführung:

  • Der Hund bekommt kein Vetoryl
  • Zum üblichen Zeitpunkt der Vetorylgabe (+/- 1 Stunde) erste Blutprobe, vor allen anderen Maßnahmen
  • 1 Stunde später 2. Blutprobe
  • Im Anschluss erhält der Hund sein Vetoryl

Auswertung:

 

Es werden Cortisolwerte zwischen 14 und 50 ng angestrebt.

Grundbedingungen für eine erfolgreiche Therapie

Besitzer müssen umfassend aufgeklärt sein und mitwirken. 

  • Regelmäßige Kontrolluntersuchung und Bewertung des aktuellen Gesundheitszustands
  • Begleiterkrankungen schnell und ausreichend therapieren
  • Behandlung mit niedrigen Dosen Vetoryl beginnen
  • Dosisanpassung sollten langsam erfolgen
  • Achtung, große Hunde brauchen im Verhältnis weniger Vetoryl als kleine Hunde
  • Manchmal muss die Dosis reduziert oder kurzfristig abgesetzt werden und die Behandlung dann neu gestartet werden
  • Für ängstliche und aggressive Hunde, Hunde mit Krankheitssymptomen und bei Verdacht auf Überdosierung mit Vetoryl ist der ACTH-Stimulationstest Test der Wahl. Ansonsten kann der Prä-Vetoryl-Cortisol-Test als Routinekontrolltest genutzt werden.

Umrechnungshilfe Cortisol

Vielleicht bekommen Sie von unterschiedlichen Laboren Cortisolwerte in unterschiedlichen Einheiten. Dies ist grundsätzlich kein Problem, denn durch Umrechnung können Sie die Werte vergleichbar machen.

 

Für Cortisol gilt: 

  • µg/dl x 27,59 = nmol/l
  • nmol/l x 0,036 = µg/dl

Links

ww.mein-hund-mit-cushing.de (.at)

Webseite speziell für Hundebesitzer rund um das Thema M. Cushing. Es können validierte Fragebögen zur Kontrolle der Klinik und der Lebensqualität sowie Besitzerbroschüren heruntergeladen werden.